Die Wirkungen von unterschiedlichen Cannabisextrakten auf verschiedene Krebsarten

Israelische Wissenschaftler untersuchten die Wirkungen von 12 verschiedenen Cannabisextrakten auf 12 unterschiedliche Krebszellenlinien aus verschiedenen Organen. Dabei wurde klar, dass THC allein nicht die gleichen Wirkungen andere Wirkungen auf das Zelt überleben spezifischer Krebszellen verursachte als die Cannabisextrakte. Zudem konnten sie nachweisen, dass spezifische Cannabisextrakte verschiedene Krebszellenlinien unterschiedlich stark beeinflussten. Verschiedene Krebszellenlinien wiesen unterschiedliche Mengen an Cannabinoidrezeptoren auf ihren Oberflächen auf, was die unterschiedliche Wirksamkeit der Cannabisextrakte erklären kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Wirkung eines Cannabisextraktes auf eine spezifische Krebszelle sowohl auf der Zusammensetzung des Extraktes als auch der Charakteristika der jeweiligen Krebszellen beruht.

Einleitung

In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass Cannabinoide Hanfpflanze Antitumoreigenschaften haben. Eine Reihe von Studien mitzählen und Tieren haben die Wirkung von Phytocannabinoiden auf das Tumorwachstum nachgewiesen, indem sie mehrere charakteristische Merkmale von Krebs unterbrechen. Diese Studien deuten darauf hin, dass spezifische Cannabinoide wie THC und CBD Apoptosen, einen programmierten Zelltod, induzieren und das Wachstum verschiedener Krebsarten hemmen.

Weltweit gibt es Hunderte von verschiedenen Cannabisarten und -hybriden, die sich in ihren Phytocannabinoidzusammensetzungen stark unterscheiden. Bestimmte Kombinationen und Konzentrationen von Phytocannabinoiden und ihr Zusammenspiel können ihre medizinischen Wirkungen und Nebenwirkungen bestimmen. Im Jahr 2015 zeigten Forscher, dass Kombinationen von CBD und THC die Lebensfähigkeit von Melanomzellen effektiver reduzieren als die Anwendung von THC allein. Eine andere Forschergruppe zeigte 2016, dass eine Kombination aus CBD und THC den Zelltod des Multiplen Myeloms induzierte, während die Verabreichung von reinem THC oder CBD allein dies nicht tat. In einer 2018 veröffentlichten Studie zeigten Forscher den Vorteil der Verwendung eines ganzen Cannabisextrakts gegenüber reinem THC, indem sie ihre Anti Krebs-Wirkung auf Brustadenokarzinomzelllinien verglichen. Diese Studien deuten auf eine synergistische Wirkung verschiedener Cannabisverbindungen hin, weshalb es von größter Bedeutung ist, die Antitumorwirkung ganzer Cannabisextrakte zu untersuchen. Daher haben die israelischen Wissenschaftler in einer Studie die Wirkung von 12 verschiedenen Cannabisextrakten auf 12 verschiedene Krebszellenlinien untersucht.

Zusammensetzung der getesteten Extrakte

Es wurden 12 verschiedene Extrakte, mit sehr unterschiedlichen Cannabinoid-Profilen ausgewählt. Diese wurden mit CAN1 bis CAN12 bezeichnet. CAN2, CAN3 und CAN9 enthielten mehr Phytocannabinoide und Abbauprodukte vom CBD- und Cannabichromentyp (CBC), während CAN1 und CAN8 große Konzentrationen von Phytocannabinoiden vom Cannabidiosäuretyp (CBDA) und Abbauprodukten (Cannabielsäure, CBEA-Typ) zeigten. Ebenso enthielten CAN5, CAN7 und CAN12 relativ höhere Konzentrationen (>35%) von THC-Typ-Phytocannabinoiden, während CAN4, CAN6 und CAN11 bestanden alle aus relativ hohen Gehalten an THC-Säure-(THCA)-Phytocannabinoiden und Abbauprodukten (Cannabinosäure, CBNA- und Cannabitriolsäure, CBTA-Typen). CAN10 hatte im Vergleich zu allen anderen Proben die höchste Konzentration an Phytocannabinoiden vom Typ Cannabigerol (CBG). 

Spezifische Phytocannabinoide können auch beobachtet werden, die mit den säureartigen Phytocannabinoiden gebündelt sind. 

Einfluss von Cannabis auf das Überleben von Krebszelllinien 

Die Forscher untersuchten dann die Auswirkungen der 12 ausgewählten Cannabisextrakte (CAN1 - CAN12) auf das Überleben von 12 gut charakterisierten Krebszelllinien. Die Zellen wurden 24 Stunden lang mit steigenden Konzentrationen (2-10 Mikrogramm pro Milliliter) der Cannabisextrakte behandelt, und das Zellüberleben wurde mit Hilfe von Hoechst und PI-Färbung überwacht.

Die Auswirkungen jedes Extrakts auf das Zellüberleben wurden dann an 12 menschlichen Krebszelllinien untersucht. Abgesehen von seinen Auswirkungen auf die HT-29-Zelllinie erzeugte CAN7 im Durchschnitt die stärksten zytotoxischen Effekte auf die ausgewählten Krebszelllinien. CAN1, CAN8 und CAN11 die am wenigsten potenten Extrakte auf allen Krebszelllinien mit Ausnahme der LNCaP-Zelllinie.

Diese unterschiedlichen Auswirkungen der Cannabisextrakte auf das Überleben von Krebszelllinien traten in den meisten der getesteten Zelllinien auf. Interessanterweise wurden unterschiedliche Krebszelllinien desselben Organursprungs von denselben Cannabisextrakten unterschiedlich beeinflusst. 

Einige Forschungen haben gezeigt, dass bestimmte Cannabispräparate den Krebszellentod selektiv besser fördern als nicht-krebsartige Zellen. Deshalb haben die Forscher diese Theorie getestet, indem sie Cannabisextrakte CAN1-12 auf normale Atemwegsepithelzellen und auf Lungenkarzinome A549 und NCI-H460 Krebszelllinien angewendet haben. Sie fanden heraus, dass die Krebszelllinien A549 und NCI-H460 statistisch empfindlicher auf spezifische Cannabisextrakte CAN2, CAN5, CAN7, CAN9 und CAN10 reagieren als normale Zellen der Atemwege. CAN7, ein THC-reicher Extrakt, war die am wenigsten diskriminierende der zwölf Extrakte, da er das Überleben sowohl krebskranker als auch nicht-krebskranker Lungenepithelzelllinien signifikant reduzierte.

Von allen in dieser Studie untersuchten Zelllinien war die HT-29-Zelllinie am wenigsten empfindlich gegenüber allen getesteten Cannabisextrakten und -konzentrationen. Bemerkenswert ist, dass alle getesteten Extrakte eine schwache Wirksamkeit gegenüber HT29-Zellen aufwiesen.

Die Forscher daher 43 zusätzliche verschiedene Extrakte auf das Überleben von HT-29-Zellen untersucht, und keiner von ihnen hat das Überleben der Zelle beeinflusst. Somit besitzt die HT-29-Zelllinie eine einzigartige Eigenschaft oder einen Satz von Eigenschaften, die eine relative Resistenz gegen Cannabisextrakt-Effekte vermittelt. Eine solche Eigenschaft der Zellen könnte sein, dass sie einen unterschiedlichen Satz von cannabimimetischen Rezeptoren exprimieren. 

HT-29- und MCF7-Zelllinien erwiesen sich in dieser Studie als am wenigsten empfindlich gegenüber den 12 Cannabisextrakten (Abbildung 3A und Ergänzende Tabelle 1). Darüber hinaus war die HT-29-Zelllinie gegen 43 zusätzliche verschiedene Extrakte bei 4 µg/ml resistent (Abbildung 6E). Dies korrelierte mit den niedrigen oder unter nachweisbaren Expressionsniveaus von CNR1, GPR55 und TRPM8 in diesen Zelllinien.

Die Korrelation zwischen dem Phytocannabinoidprofil und dem Einfluss auf das Überleben von Krebszellen

Wir haben weiter untersucht, welche Komponenten der Cannabisextrakte ihre Wirksamkeit als Antitumormittel bestimmen. CAN5 und CAN7 erwiesen sich als zwei der potentesten Extrakte, da sie das Überleben der meisten getesteten Zelllinien beeinträchtigten und beide hohe Mengen an THC (56,6 bzw. 67,8%) enthielten. THC ist einer der häufigsten und am besten untersuchten Bestandteile der Cannabispflanze und wir vermuteten, dass es der Schlüsselfaktor für die Antitumorwirkung dieser beiden THC-reichen Extrakte sein könnte. 

Obwohl die 14 THC-reichen Extrakte ähnliche Phytocannabinoidprofile zu besitzen schienen, hatten sie dennoch signifikant unterschiedliche Auswirkungen auf das Überleben der A549-Zelllinie. Die Auswirkungen der ausgewählten THC-reichen Extrakte auf das Überleben von A549-Zellen waren schwach mit der Menge von THC in den Extrakten korreliert. Der Effekt von 4 Mikrogramm pro Milliliter gereinigter THC auf das Überleben von A549-Zellen unterschied sich nicht statistisch von der Kontrolle. Tatsächlich war das gereinigte THC weniger stark in der Produktion von Zelltod als die THC-reichen Extrakte CAN5 und CAN7 auf allen untersuchten Krebszelllinien. 

Diskussion

Cannabisverbindungen haben gezeigt, dass sie anti-proliferative und proapoptotische Wirkungen auf Krebszelllinien ausüben und Antitumorwirkungen in experimentellen Modellen von Krebs erzeugen[18-25]. Obwohl es eine große chemische Vielfalt in Cannabis gibt, haben sich die meisten Studien bisher auf die therapeutische Wirkung von nur zwei prominenten Phytocannabinoiden konzentriert, THC und CBD. Diese Studie zeigt die krebshemmende Aktivität verschiedener ganzer Cannabisextrakte auf einer Reihe von menschlichen Krebszelllinien. Unsere Arbeit zeigt deutlich, dass Ganzcannabis-Extrakte unterschiedliche und selektive Anti-Krebs-Wirkungen aufweisen, entsprechend den unterschiedlichen Toxizitäten, die für bestimmte Zelllinien beobachtet werden.

Die Forscher fanden heraus, dass spezifische Cannabisextrakte wie CAN5, CAN9 und CAN10, die sich in ihren Phytocannabinoidprofilen stark unterscheiden, das Überleben verschiedener getesteter Krebszelllinien signifikant beeinträchtigten. Dennoch unterschieden sich die untersuchten Krebszelllinien auch in ihrer Anfälligkeit für die Antitumorwirkung verschiedener Cannabisextrakte. Darmkrebs HT-29 und Brustkrebs MCF-7 Zelllinien waren am wenigsten empfindlich auf die in dieser Studie verwendeten Cannabisextrakte. Die LNCaP-Prostatakarzinom-Zelllinie war außergewöhnlich empfindlich gegenüber Extrakten, die natürliche Phytocannabinoide in carboxylierter Form enthalten (z.B. THCA, CBDA und andere). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Phytocannabinoide durch verschiedene Wege und Rezeptoren wirken, die in verschiedenen Krebszellpopulationen variieren.

Phytocannabinoide sind dafür bekannt, bestimmte physiologische Effekte zu erzeugen, indem sie an bestimmte cannabimimetische Rezeptoren im gesamten Endocannabinoidsystem binden. Frühere Berichte zeigten, dass THC die CB1- und GPR55-Rezeptoren aktiviert. Vor kurzem wurde jedoch auch gezeigt, dass CB1 und GPR55 in Darmkrebsmodellen bei Mäusen gegensätzliche Rollen spielen. CBC und CBD erwiesen sich als sehr starke Aktivatoren von TRPA1. CBD ist ein Antagonist oder negativer allosterischer Modulator des CB1. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass THC und CBD in der Lage sind, die Rezeptoren TRPV2, TRPA1 und TRPM8 zu aktivieren. CBG wurde als partieller Agonist von CB1-, TRPA1-, TRPV1- und TRPV2-Rezeptoren und als Antagonist von TRPM8 nachgewiesen.

Die Forscher untersuchten daher die Expression von sieben cannabimimetischen Rezeptoren - CNR1 (CB1), CNR2 (CB2), GPR55, TRPV1, TRPV2, TRPV2, TRPA1, TRPM8 - und fanden sie unter den 12 getesteten Krebszelllinien unterschiedlich exprimiert. Das Vorhandensein oder Fehlen dieser Rezeptoren in den getesteten Zelllinien kann die unterschiedliche Wirksamkeit der Extrakte zur Verringerung des Zellüberlebens erklären. Sowohl die HT-29- als auch die MCF7-Zelllinie zeigten niedrige oder unter den nachweisbaren Expressionsniveaus von CNR1, GPR55 und TRPM8, was erklären könnte, warum diese Zelllinien weniger auf Cannabisextrakte ansprachen.

Es ist wichtig zu erwähnen, dass der Mangel an CB1-Expression in HT29, LNcAP und T98G im Widerspruch zu früheren Arbeiten steht. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass CB2-Rezeptoren von verschiedenen Zelllinien exprimiert werden, darunter HT-29, PC-3 und LNCaP. 

Viele frühere Berichte heben die Anti-Tumor-Wirkung von Cannabinoiden hervor und zeigen sie auf. Die meisten dieser Berichte wurden mit reinen Cannabinoiden durchgeführt und ignorierten somit die möglichen Auswirkungen des gesamten Präparats und seinen Nutzen. Allerdings deuteten einige Studien auf einen synergistischen Effekt zwischen THC und CBD hin. Es wurde berichtet, dass CBD die Nebenwirkungen von THC neutralisiert hat und dass die kombinierte Verabreichung dieser beiden Phytocannabinoide synergistisch wirken könnte, um das Tumorwachstum zu reduzieren. 

Die neuen Studienergebnisse stützen die Annahme, dass über die in diesen Extrakten vorhandenen Hauptphytocannabinoide hinaus andere Cannabisextraktkomponenten eine Rolle spielen können, entweder bei der Erhöhung der Phytocannabinoidpotenz oder der Affinität von Phytocannabinoiden zu den jeweiligen cannabimimetischen Rezeptoren, und sind daher wichtig für die von Cannabis erzeugten Anti-Tumor-Wirkungen.

Quelle

Liran Baram, Ella Peled, Paula Berman, Ben Yellin, Elazar Besser, Maya Benami, Igal Louria-Hayon, Gil M. Lewitus and David Meiri. The heterogeneity and complexity of Cannabis extracts as antitumor agents. Oncotarget. 2019;10:4091-4106.